수면 시간을 조절하는 핵심 호르몬인 멜라토닌(Melatonin, N-acetyl-5-methoxytryptamine)이 항아밀로이드, 항타우 등의 효과와 함께 신경 보호 기능을 제공해 알츠하이머병 예방 및 치료에 도움을 준다는 연구 결과가 나왔다.
알츠하이머병과 수면 사이의 연관성에 대해서는 이미 많은 연구가 보고됐다. 불면증과 폐쇄성 수면 무호흡증, 수면 시간 부족 등의 수면 장애가 알츠하이머병과 직간접적으로 관련이 있다는 것이다.
이번 연구는 항아밀로이드 생성을 통해 아밀로이드 베타(Aβ) 신경독성을 완화하고 알츠하이머병 발병 위험을 줄이거나 진행을 늦출 수 있다는 결과 등 멜라토닌의 종합적인 치료 효능을 다양한 측면에서 검토했다.
중국, 스웨덴, 미국, 영국 등 다국적 연구팀은 멜라토닌 리듬 교란이 알츠하이머치매 위험과 분명한 연관성이 있다고 보고, 이와 관련된 메커니즘을 밝히는 연구 내용을 공개했다.
먼저 멜라토닌이 알츠하이머병의 병리 특징인 아밀로이드 베타의 응집에 관여한다는 연구 결과를 소개했다.
아밀로이드 응집체는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 베타 세크레타제(β-secretase, 베타 부위 APP 절단 효소)에 의해 조율되고, 감마 세크레타제(γ-secretase)로 인해 단백질 분해 절단이 진행될 때 형성된다.
연구팀에 따르면, 멜라토닌은 아밀로이드 생성 베타 세크레타제의 발현을 억제하는 효과가 있다. 또 Aβ 단백질이 뇌의 송과선(pineal gland)에서 생성되는 멜라토닌을 현저하게 감소시키는 것으로 나타나 양방향성에 주목할 가치가 있다고 강조했다.
이와 함께 멜라토닌은 뇌에서 Aβ를 제거하는 성상교세포의 활동을 촉진하는 역할을 한다. 성상교세포는 Aβ 효소 분해와 뇌혈관장벽(BBB)의 Aβ 유출 수송체 상향 조절을 맡는다.
특히 멜라토닌은 LRP1(Lipoprotein receptor-related protein 1)의 발현을 상향 조절해 Aβ 제거에 추가적인 영향을 미칠 수 있다. LRP1은 Aβ가 성상교세포로 흡수되는 과정과 BBB에서 뇌로 유출되는 과정 모두에서 중요한 역할을 한다.
연구팀은 APOE가 수용성 Aβ와 경쟁해 성상교세포로의 LRP1 의존적 세포 흡수를 방해하면서 뇌 내 수용성 Aβ 제거를 막는 것으로 추정했다. 이 경쟁으로 뇌 Aβ 응집 가능성이 커져 플라크(Plaques, 덩어리)가 형성된다는 것이다.
연구팀이 인용한 APOE 과발현 형질전환 알츠하이머병 생쥐 모델 연구에 따르면, 멜라토닌이 이 단백질의 Aβ 응집 촉진 활동을 뒤집은 것으로 나타났다. 또 APOE4 위험 변이의 대립유전자를 2개 보유한 알츠하이머병 환자가 1개만 보유한 환자보다 뇌척수액(CSF) 멜라토닌 수치가 절반가량에 불과하다는 관찰 결과도 제시했다.
연구팀은 멜라토닌 치료가 알츠하이머병의 또 다른 병리인 타우(Tau) 단백질의 과인산화를 완화한다는 실험 결과도 끌어왔다. 연구팀이 예로 든 생쥐 실험에서는 복강 내 멜라토닌 전처리를 한 실험군에서 타우 과인산화가 예방되는 것으로 확인됐다. 또 다른 실험에서는 생쥐의 내인성 멜라토닌 생성을 차단한 결과 타우 과인산화가 발견됐고, 결핍군에 멜라토닌을 주입했을 때 역전되는 모습이 관찰됐다.
또한 뇌 인슐린 저항성을 보이는 늙은 생쥐의 해마에서 산화 스트레스를 완화하고 과인산화된 타우(p-Tau) 및 Aβ 축적을 방해하는 연구 결과를 통해 멜라토닌의 인슐린 신호 조절 역할을 강조했다.
연구팀은 이외에도 산화 스트레스 완화, 뇌세포 일주기 리듬 유지, BBB 보호 및 강화 등의 멜라토닌 보충 효과를 소개했다.
다만 연구팀은 알츠하이머치매 환자나 치매 위험이 있는 환자를 대상으로 추가적인 무작위 임상시험이 필요하고, 특히 장기 복용에 따른 잠재적 부작용을 더 연구해야 한다고 덧붙였다.
이번 연구 결과는 지난 11일(현지 시간) 국제 학술지 네이처가 발간하는 ‘분자 정신의학(Molecular Psychiatry)’ 온라인판에 실렸다.
Primary Source
Zhang, Z., Xue, P., Bendlin, B.B. et al. Melatonin: A potential nighttime guardian against Alzheimer’s. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02691-6
