승인 지연 이유와 잠재적 우려 사항
의료정보 사이트 메드스케이프(Medscape) 4일 자 "High Confidence Alzheimer's Drug Donanemab Will Get FDA Panel Nod"에 따르면, 미국 식품의약국(FDA)의 말초 및 중추신경계 약물 자문위원회는 6월 10일(미국 시각) 회의를 열어 초기 알츠하이머병(AD) 환자 치료를 위한 도나네맙의 생물학적 제제 허가 신청을 논의할 예정이라고 한다.
FDA는 지난 3월에 도나네맙 승인 여부에 관한 결정을 연기하고, 외부 전문가 회의를 열어 도나네맙의 3상 임상시험인 TRAILBLAZER-ALZ 2의 결과를 검토하기로 했다.
도나네맙의 효과와 FDA가 결정을 연기한 이유, 그리고 자문위원회에서 제기한 잠재적 우려는 무엇일까?
TRAILBLAZER-ALZ 2에서 발견한 것
도나네맙(일라이릴리)은 불용성, 변형, N-말단, 절단된 형태의 아밀로이드 베타에 대한 연구용 면역글로불린 G1 단일 클론 항체다.
TRAILBLAZER-ALZ 2는 양전자 단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)에서 아밀로이드 및 타우 병리의 증거가 있는 초기 증상 알츠하이머병(경도 인지 장애 또는 경증 치매) 환자 1,736명(평균 연령 73세)을 대상으로 도나네맙(위약 대비)의 안전성과 효능을 평가한 임상시험이다.
도나네맙은 최대 72주 동안 매월 1회 투여했으며, 처음 세 번은 700mg 그 이후에는 1,400mg의 용량을 투여했다. 참가자들은 알츠하이머병 진행의 바이오마커인 타우 수치에 따라 저·중간 타우 그룹과 복합 타우 그룹(저·중간 및 고 타우)로 대상을 나눴다.
도나네맙은 위약에 비해 뇌 아밀로이드 플라크 부담을 유의미하게 감소시키고 인지 및 기능 저하를 늦추는 것으로 나타났다.
1차 평가변수는 인지 및 일상생활 활동을 측정하는 통합 알츠하이머병 평가 척도(iADRS)의 76주까지의 변화였다. 76주 시점의 iADRS 점수(범위 0~144: 점수가 낮을수록 장애가 심함을 나타냄)의 평균 변화에서 저·중간 타우 집단에서 도나네맙 투여군 -6.02, 위약군 -9.27, 전체 연구 집단에서 도나네맙 투여군 -10.19, 위약군 -13.11로 나타났다. 두 결과 모두 통계적으로 유의미했다(P<0.001).
아밀로이드 관련 영상 이상(Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA)은 도나네맙 그룹에서 205명(24%), 위약 그룹에서 18명(2%)에서 발생했다. 주입 관련 반응은 도나네맙을 투여한 74명(8.7%)과 위약을 투여한 4명(0.5%)에서 발생했다. 도나네맙 그룹에서 3명이 사망하고 위약 그룹에서 1명이 사망한 것은 치료와 관련된 것으로 간주됐다.
알츠하이머 협회의 과학 담당 이사인 퍼시 그리핀(Percy Griffin) 박사는 2023년 7월 TRAILBLAZER-ALZ 2의 결과가 발표됐을 때 “매우 흥미로운 결과이며 알츠하이머병에서 항 아밀로이드 단일클론 항체에 대해 현재까지 가장 유의미한 데이터”라고 말했다.
도나네맙의 FDA 승인이 지연된 이유
전문가들은 FDA가 공식 자문위원회 회의 없이 2024년 1분기에 도나네맙 승인 결정을 내릴 것으로 예상했다. 이후 FDA가 외부 전문가 회의를 소집하기로 한 결정에 대해 일라이릴리의 수석 부사장이자 릴리 뉴로사이언스 사장인 앤 화이트(Anne White)는 “예상치 못한 일”이라고 말했다.
릴리의 신경과학 홍보팀장인 J. K. 월(J. K. Wall)은 “FDA가 도나네맙 치료 환자의 안전성 문제를 포함해 도나네맙의 안전성 및 효능 평가에 관한 주제를 더 이해하고 싶다고 알려왔다”며, “아밀로이드 플라크 평가를 기반으로 환자 치료를 완료할 수 있도록 한 제한된 기간의 투약 요법과 타우 수치에 따른 TRAILBLAZER-ALZ 2 연구의 효과성에 관해 논의하고자 한다”고 FDA 자문위원회의 도나네맙 안전성과 효과성 논의가 오가고 있다고 설명했다.
알츠하이머 신약 개발 재단의 공동 설립자이자 최고 과학 책임자인 하워드 필릿(Howard Fillit) 박사는 “도나네맙에 대한 자문 회의를 소집하기로 한 FDA의 결정은 좌절이 아니라 규제 기관이 환자에게 약을 배포하기 전에 실사를 수행하는 약물 승인 프로세스의 또 다른 단계”라고 말했다.
잠재적인 우려 사항은 무엇인가?
필릿은 FDA 자문위원회가 도나네맙에 대해 예상치 못한 중대한 우려가 있을 것으로 생각하지 않고 있다며, 도나네맙에 대한 TRAILBLAZER-ALZ 2 연구와 레카네맙(레켐비, Eisai Inc)에 대한 CLARITY-AD 연구의 디자인 차이에 대해 논의하기를 원할 것으로 예상했다.
필릿은 “도나네맙과 레카네맙은 효능과 안전성 측면은 거의 같다고 생각한다. 차이점은 투약 일정, 중단 규칙, 타우 영상 사용 측면에서 임상시험이 수행되는 방식이다. FDA가 자문위원들과 논의하고 싶은 사항이 바로 이 세 가지다”라고 전했다.
레카네맙에 이어 도나네맙의 승인이 곧 이뤄질 것으로 예상된다. 그러나 도나네맙 또한 레카네맙처럼 실제 효과와 안전성 논란이 있음에도 제약업계와 의료계는 FDA의 빠른 승인을 기대하는 분위기다. 도나네맙 관련 FDA의 자문위원회 회의가 제약사가 제공한 정보 검토에 그치고 승인되더라도 안전성과 임상적 의미가 있는 최소한의 차이(Minimal Clinically Important Difference, 이하 MCID)’ 기준 충족에 관한 효과성 논란 등은 해결해야 할 중대한 문제다.
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