|CTAD 2022| 후속 치매 신약 '레카네맙' 성공 구부능선 넘었다 
|CTAD 2022| 후속 치매 신약 '레카네맙' 성공 구부능선 넘었다 
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.11.30 18:00
  • 댓글 0
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레카네맙 3상 확증임상 'Clarity AD 연구' 풀데이터 발표
CTAD 2022.

뇌에 쌓이는 독성 베타 아밀로이드 단백을 표적으로 하는 후속 알츠하이머 치매 신약 '레카네맙(lecanemab)'의 시장 진입 가능성이 구부능선을 넘었다.  

레카네맙의 글로벌 허가작업에 핵심 축을 담당할 3상 확증임상 'Clarity AD 연구(NCT03887455)'의 전체 결과가 올해 알츠하이머병 임상시험컨퍼런스(CTAD 2022) 석상에서 29일(현지시간) 공식 발표됐다.

앞서 9월 선공개된 톱라인 결과에 이어, 이번 풀데이터 공개까지 치료제의 유효성 혜택은 어김없이 재확인됐다.

뇌에 베타 아밀로이드반의 병리적 변화가 관찰된 초기 알츠하이머병 환자에서는 임상치매척도(CDR-SB) 평가를 27% 개선시키는 동시에 인지 기능과 관련된 여러 영상 및 혈액, 뇌척수액(CSF) 지표들을 추가로 회복시키며 치료제의 유효성 근거에 방점을 찍은 것이다.

먼저 레카네맙은 다국적제약기업인 에자이와 바이오젠이 공동개발한 베타 아밀로이드 표적 계열 항체의약품으로, 계열약 선발품목인 '아두카누맙(제품명 아두헬름)'과 동일한 정맥주사 제형으로 개발이 이뤄졌다.

작용기전의 경우 문제를 일으키는 베타 아밀로이드반에 결합한 뒤 체내 면역반응을 유도해 독성 응집체의 형성을 사전 차단하는 약물 메커니즘을 가졌다. 따라서 질병의 진행을 지연시키는 전략이 레카네맙 치료의 핵심으로 평가된다.

특히 이러한 혜택은 뇌에 베타 아밀로이드 응집체가 확인된 임상참가자들에서 두드러졌다. 알츠하이머 치매 및 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애(MCI) 환자가 등록된 해당 Clarity AD 연구 결과를 짚었을 때, 레카네맙 치료는 위약 대비 인지 기능 개선과 질병 진행을 늦추며 명확한 혜택을 보고한 것이다.

이중맹검 방식의 무작위 위약-대조군 연구로 진행된 이번 임상을 살펴보면, 연구는 일단 북미 및 유럽, 아시아 등 235개 임상기관에 등록된 초기 알츠하이머병 환자 1,795명(레카네맙 치료군 898명, 위약군 897명)을 대상으로 평가가 이뤄졌다.

참가자들은 격주로 레카네맙 10 mg/kg(정맥주사)과 위약을 무작위로 투약받은 뒤 약물의 유효성과 안전성이 비교됐다. 여기서 경증 알츠하이머 치매 또는 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애 등 임상적 증세에 따라 환자들을 계층화해 추가적으로 하위분석을 실시했다.

이때 참가자들은 연구 시작 당시 알츠하이머병 약물 사용 여부를 비롯한 ApoE4 유전자 상태 등이 고려됐으며 고혈압 및 당뇨병, 심장질환, 비만, 신장질환, 항응고제 사용 등 광범위한 동반질환자들도 연구에 포함됐다.

18개월 간 이뤄진 연구에 일차 평가변수는 치매의 중등도를 평가하는 임상치매척도(Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes, CDR-SB)의 변화로 잡혔으며, 아밀로이드 PET 영상검사를 통한 베타 아밀로이드 수치 변화도 이차 평가변수로 저울질됐다.

이 밖에도 ▲알츠하이머병 평가척도(ADAS-Cog 14) ▲알츠하이머병복합점수(ADCOMS) ▲경도인지장애 일상생활수행능력척도(ADCS MCI-ADL) 등이 평가기준으로 설정됐다.

출처: 에자이 학회 발표 첨부자료.
출처: 에자이 학회 발표 첨부자료.

그 결과는 어땠을까. 일차 평가변수였던 18개월 시점을 기준으로 연구 시작 시점과 비교시 CDR-SB 지표의 평균 변화는 레카네맙 치료군과 위약군에서 각각 1.21과 1.66으로 나타났다. 이는 레카네맙 치료군을 위약군과 비교할 경우 전반적인 인지 및 기능 척도에서 임상적 저하 지표를 0.45 감소시키며 통계적으로도 유의한 결과를 보고한 것이다(95% Confidence Interval (CI): -0.67, -0.23; P=0.00005). 

다시 말해 18개월에 걸친 임상기간 동안 레카네맙 치료군에서는 CDR-SB 지표와 관련한 전반적인 인지 기능 저하를 27%까지 감소시켰다는 얘기다. 

더욱이 레카네맙 치료군에서는 치료가 시작되고 6개월 시점부터 위약과 비교해 연구시작 시점 대비 CDR-SB 지표를 통계적으로 유의하게 변화시켰다(difference: -0.17 [95% CI: -0.29, -0.05]; P<0.01). 또한 3개월마다 측정한 결과에서도 절대적 차이가 증가하면서 통계적인 차별점이 뚜렷하게 관찰됐다(all P < .01). 

아울러 CDR-SB 지표로 설정된 일차 평가변수 외에도, 주요 이차 평가변수 모두를 충족시켰다. 실제로 아밀로이드 PET 영상검사를 통한 베타 아밀로이드 수치 변화를 비교한 결과, 레카네맙 치료군의 경우 치료 3개월부터 모든 시점에서 아밀로이드반의 축적 부담이 유의하게 감소한 것으로 보고됐다. 

또한 레카네맙 치료군에서는 치료 18개월차 ADAS-Cog14 지표를 놓고 위약군과 비교해 인지 기능 저하를 26% 늦췄으며(mean difference: -1.44 [95%CI: -2.27, -0.61]; P=0.00065), ADCOMS 지표에선 질병 진행을 24% 감소시켰고(mean difference: -0.050 [95% CI: -0.074, -0.027; P=0.00002]), ADCS MCI-ADL 평가에선 일상생활수행능 감소를 37% 지연시킨 것으로 분석됐다(mean difference: 2.016 [95%CI: 1.208, 2.823]; P<0.00001).

◆영상 평가 결과, 타우 단백 축적 부담도 줄여…"GFAP 및 뉴로그라닌 수치 개선 혜택"

레카네맙은 안전성 프로파일에 있어서도 비교적 좋은 평가가 나왔다. 베타 아밀로이드 표적 계열 치료제들에서 대표적 중증 이상반응으로 언급되는 뇌부종 및 미세출혈 등의 'ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)' 부작용 이슈가 예상보다는 낮게 관찰됐기 때문이다. 

먼저 레카네맙 치료군에서 가장 흔한 부작용(10% 이상 발생)은 약물 주사부위 이상반응 26.4%(위약군 7.4%)이었으며 그 뒤로 미세출혈 등의 ARIA-H 17.3%(위약군 9.0%), 뇌부종 등의 ARIA-E 12.6%(위약군 1.7%), 두통 11.1%(위약군 8.1%), 낙상 10.4%(위약군 9.6%) 순이었다. 약물 주사부위 이상반응의 경우 대부분이 첫 번째 약물 용량 투여 후 발생한 것으로 조사됐다.

관건이었던 ARIA-E 발생 비율을 보면 레카네맙 정맥주사 치료군에서는 부작용 발생률이 12.6% 수준으로, 관련 부작용 발생률 40%를 훌쩍 넘긴 아두카누맙과는 비교되는 수치로 평가됐다.

이어 연구기간 동안 레카네맙 치료군과 위약군에서는 각각 0.7%와 0.8%의 사망 사건이 발생했으나, 레카네맙 약물 치료와 관련됐거나 ARIA 이상반응으로 인한 사망 사례는 없는 것으로 보고됐다. 중증 부작용 이슈는 레카네맙 치료군과 위약군에서 각각 14.0%, 11.3%가 경험한 것으로 나타났다. 

또한 치료 관련 부작용 발생 비율은 레카네맙 치료군과 위약군에서 각각 참가자의 88.9%와 81.9%에서 발생했으며, 약물 중단으로 이어지는 치료 관련 부작용 비율은 레카네맙 치료군이 6.9%, 위약군이 2.9%로 확인됐다.

한편 영상 및 혈액, CSF 검사를 추가로 평가한 하위분석 결과에서도 치료에 따른 부가적 혜택이 조명됐다. CSF와 혈장내 p-tau181 수치가 개선된 것. 더불어 타우 PET 분석 결과에서도 레카네맙 치료군의 경우 위약군에 비해 측두엽에 타우 단백 축적을 늦추고, 총 타우 단백(t-tau) 수치를 개선시킨 것으로 분석됐다. 

신경퇴행 지표와 관련, 레카네맙 치료군에선 성상세포의 활성화 지표인 혈액내 GFAP (glial fibrillary acidic protein) 수치를 비롯해 시냅스 기능이상을 가리키는 CSF의 뉴로그라닌(neurogranin) 수치를 정상 수준으로 개선시킨 것으로 보고했다.

에자이는 학회 발표를 통해 "본 연구 결과 레카네맙 치료에 대한 유효성 및 안전성 자료의 일관성을 입증했다"며 "이 같은 분석 결과를 근거로 인지 및 기능, 질병 진행, 건강 관련 삶의 질, 간병인 부담에 대한 의미있는 치료적 이점을 제공할 것으로 기대한다"고 강조했다.


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