|포커스|아밀로이드 표적약 '레카네맙' 피하주사제 개발 힘 싣는다  
|포커스|아밀로이드 표적약 '레카네맙' 피하주사제 개발 힘 싣는다  
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.09.01 18:01
  • 댓글 0
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|AAIC 2022| 3상 확증임상 추가 평가, 고정용량 피하주사제 비교 '주목'

바이오젠과 에자이가 합작한 베타 아밀로이드 표적 신약 '레카네맙(lecanemab, 실험물질명 BAN2401)'의 피하주사제 개발 상황이 본격 절차를 밟아 나갈 전망이다.

레카네맙은 해당 계열약 시장에 최초 진입품목인 '아두카누맙(제품명 아두헬름)'을 잇는 후속 타선으로, 최근 3상 확증임상 'Clarity AD 연구(NCT03887455)'를 통해 최적 투여용량 평가에 돌입한 것으로 확인됐다.

무엇보다 체중이 57 kg 이상 90 kg 미만 범주에 속하는 초기 알츠하이머병 환자들에서 '레카네맙 피하주사제(720 mg 고정용량 주 1회 투여)'를 사용할 경우, 레카네맙 정맥주사제(10 mg/kg)와 효과는 비슷하고 뇌부종 및 미세출혈 등의 'ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)' 부작용 발생이 더 적을 것으로 판단됐다는 대목이다.

이 같은 레카네맙의 최신 임상 결과는 올해 알츠하이머협회 국제컨퍼런스(AAIC 2022) 석상에서 공개됐다(연구명: Subcutaneous dose selection of lecanemab for treatment of subjects with early Alzheimer’s disease).

에자이는 학회 발표를 통해 "현재 레카네맙과 관련해 진행하는 광범위한 임상 프로그램은 해당 약제가 알츠하이머병 환자에 질병조절제로 어떻게 사용될 수 있는지를 명확히 하는 과정"이라며 "오픈라벨 확증임상인 Clarity AD 연구를 기반으로 레카네맙 피하주사제의 혜택 판단에 집중할 계획"이라고 밝혔다.

◆아두카누맙 잇는 베타 아밀로이드 표적 계열…"ARIA 부작용 발생 줄여" 

레카네맙은 다국적제약기업인 에자이와 바이오젠이 공동개발한 베타 아밀로이드 표적 계열 항체의약품으로, 아두카누맙과 동일한 정맥주사 제형으로 먼저 개발이 이뤄졌다. 알츠하이머병 진행과 관련, 문제를 일으키는 베타 아밀로이드반에 결합한 뒤 체내 면역반응을 유도해 독성 응집체 형성을 사전에 차단하는 메커니즘을 가졌다. 따라서 질병의 진행을 지연시키는 전략이 레카네맙 치료의 핵심으로 평가된다.

여기서 레카네맙이 가진 치료적 혜택은 미국식품의약국(FDA) 임상 '순차제출(rolling submission)'에 시발점이 되는 2b상임상 'Study 201 연구(NCT01767311)'를 근거로 한다. 해당 임상에는 알츠하이머 치매로 인해 경도인지장애가 발생한 환자 854명이 등록됐으며, 이들 모두는 뇌에 베타 아밀로이드 응집체가 확인된 인원이다.

본 연구를 살펴보면, 18개월에 걸친 임상기간 동안 레카네맙 정맥주사(10 mg/kg)를 2주 간격으로 1회 투여한 환자군에서는 뇌내 베타 아밀로이드 응집체가 감소한 데 이어 인지저하가 지연되는 경향성이 확인됐다. 

또한 1년 동안 레카네맙 고용량을 투약한 환자군 대상의 예비분석 결과에서도 합격점을 받았다. PET 영상 분석 결과, 치료 3개월차에 베타 아밀로이드 수치가 감소했으며 치료 12개월차 레카네맙 치료군의 80% 이상에서는 베타 아밀로이드 음성 상태에 도달한 것으로 나타났다.

더욱이 베타 아밀로이드 표적 계열 치료제들에 대표적 중증 이상반응으로 언급되는 ARIA 부작용 이슈도 낮게 관찰됐다. 관건이었던 뇌부종 등의 ARIA-E 발생 비율을 보면, 레카네맙 정맥주사 치료군에서는 해당 부작용 발생률이 9.9%로 집계됐다. 관련 부작용 발생 비율이 40%를 훌쩍 넘긴 아두카누맙과는 비교되는 수치였다.

◆투여 환자 체중 따라 피하주사제 사용폭 갈릴 듯…"내년 1월 허가 타임라인 예고"

출처: AAIC 2022.
출처: AAIC 2022.

관전 포인트는 정맥주사 제형과 별도로 준비 중인 레카네맙 피하주사제의 진입 가능성 여부다.

이와 관련해 앞서 시행된 1상임상 결과가 긍정적인 답을 제시한다. 해당 연구에서는 레카네맙 피하주사제와 정맥주사제 투여 후 혈액 내 레카네맙 농도를 비교 측정했다. 그 결과 레카네맙을 피하주사제로 투여했을 시 더 천천히 흡수돼, 72시간 뒤(정맥주사 1시간과 비교) 최고 농도에 도달하는 것으로 관찰됐다.

아울러 레카네맙의 신약 허가 신청자료에 포함된 이번 Clarity AD 연구에서도 정맥주사제 외 피하주사제의 유효성과 안전성 평가가 실시된 것이다.

일단 본 연구는 레카네맙 정맥주사(10 mg/kg)와 위약의 유효성 및 안전성을 비교한 결과로, 알츠하이머 치매로 인한 경도인지장애 환자 1,766명을 대상으로 평가가 진행 중이다.

2021년 첫 임상 환자모집을 시작한 이후로, 최근 18개월 간의 짧지 않은 여정을 마무리짓는 분위기다. 임상에 일차 평가변수는 치매의 중등도를 평가하는 임상치매척도(Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes, CDR-SB)의 변화로 잡혔으며, 아밀로이드 PET 영상검사를 통한 베타 아밀로이드 수치 변화도 이차 평가변수로 저울질됐다.

이어 레카네맙 정맥주사제를 비교군으로 잡고 고정용량 피하주사제 레카네맙(주 1회 720 mg 투여)의 안전성과 내약성, 유효성을 추가한 것이 핵심으로 정리된다.

출처: 레카네맙 피하주사제 연구 자료 발췌.

그 결과는 어땠을까. 치료 환자군의 혈액샘플을 비교 분석한 결과 정맥주사제와 피하주사제 치료군에 레카네맙 평균 혈중 농도는 유사한 수준을 보고됐으나, 최고 혈중 농도는 피하주사제 투여 후에 더 낮은 것으로 확인됐다. 

더불어 체중이 57 kg 미만인 환자는 피하주사제 투여 이후 더 높은 약물 노출도를 보였고, 90 kg 이상의 경우 피하주사제 치료군에서 약물 노출이 보다 적었다. 또한 체중이 57 kg~90 kg 범주에 속하는 환자들은 약물 노출도가 비슷한 수준이었다.

주목할 점은 체중이 해당 구간에 포함되는 대부분의 환자들에서는 레카네맙 피하주사제 투여 뒤 뇌내 베타 아밀로이드 축적 감소 혜택이 정맥주사제와 유사한 것으로 분석됐다는 부분이다.

연구팀은 "안전성 프로파일의 경우 최고 혈중 농도가 정맥주사제보다 피하주사제에서 더 낮게 보고되기 때문에 ARIA-E의 발생 위험도도 더 낮을 것으로 예상된다"며 "낮은 ARIA-E 발생률은 후기 발병 알츠하이머병의 위험인자로 알려진 ApoE4 상태와도 상관없이 관찰됐다"고 설명했다.

에자이 Ivan Cheung 신경사업부 총괄책임자는 "미국 보험당국과의 논의를 통해 3상 확증임상 Clarity AD 연구 데이터를 기반으로 레카네맙에 대한 시장 진입시점을 신속하게 재검토할 수 있을 것"이라며 "아두카누맙 임상에서 경험한 실수들을 줄이기 위해 다방면으로 노력 중"이라고 언급했다.

그러면서 "아두카누맙은 2건의 허가 3상임상자료의 공개가 늦어지며 비판을 받았고, 결국 승인 9개월이 지난 시점에야 소규모 저널에 임상자료를 게재하며 또 한 번 이슈를 만들었다"며 "레카네맙은 적극적인 피어리뷰(동료평가)를 통해 투명하게 정보를 공개할 것"이라고 강조했다.

한편 레카네맙 글로벌 허가에 핵심 축을 담당할 Clarity AD 연구 결과는 오는 3분기경 공개될 전망이다.

앞서 5월 중순 개발사인 에자이는 레카네맙의 FDA 임상 순차제출 신청을 끝마친 바 있다. 해당 신약 신청은 레카네맙이 항체 치료제인 만큼 생물의약품 품목허가신청서(biologics license application, 이하 BLA) 접수를 통해 진행됐다.

미국 FDA '처방의약품 신청자 수수료 법(Prescription Drug User Fee Act, 이하 PDUFA)'에 따라 오는 2023년 1월 6일 내 최종 허가 여부가 결정될 방침이다. 


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