국내 연구진이 점 돌연변이를 활용, 알츠하이머병을 유발하는 아밀로이드 베타의 독성을 완화하는 데 성공했다.
한국연구재단(이사장 이광복)은 김준곤 교수(고려대학교)와 최정모 교수(부산대학교) 연구팀이 아밀로이드 베타의 초기 상호작용을 방해해 단백질 응집체 형성을 억제하고 세포 독성을 완화하는 점 변이체를 설계했다고 밝혔다.
연구팀은 아밀로이드 베타가 응집 과정에서 다양한 형태로 존재하는 점을 고려해 특정 상태를 표적으로 하지 않고 단백질의 점 변이체와의 상호작용을 통해 병원성 응집체 형성을 억제하는 새로운 접근법을 시도했다.
그 결과, 아밀로이드 베타 응집 과정에서 초기 상호작용의 핵심이 되는 단백질 영역을 규명하고, 단백질 상호작용을 저해할 수 있는 변이체를 설계하여 실제 응집체 형성이 억제되고 세포 독성이 완화되는 것을 확인했다.
단백질 구조에 기반한 체계적인 설계를 통해 고안된 변이체를 이용, 병원성 비정형 단백질의 응집 현상을 저해하는 연구 방법론은 아밀로이드 베타뿐만 아니라 알파 시누클레인, 타우 등 다른 단백질의 구조를 이해하고 응집 현상을 제어하는 것에도 적용될 수 있을 것으로 연구팀은 보고 있다.
이번 연구에서 설계된 변이체가 아밀로이드 베타의 독성을 완화한다는 사실을 세포 수준에서도 확인했다. 다만, 실제 임상에 활용하기 위해서는 더욱 고차원 실험 모델에서의 효과 및 안정성 검증이 필요하다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구, 기초연구실 및 우수신진연구) 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 화학 분야 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 1월 24일 게재됐다.
<논문> Im D, Heo CE, Son MK, Park CR, Kim HI, Choi JM. Kinetic Modulation of Amyloid-β (1-42) Aggregation and Toxicity by Structure-Based Rational Design. J Am Chem Soc. 2022 Feb 2;144(4):1603-1611. doi: 10.1021/jacs.1c10173.