혈관성 치매를 타깃한 차세대 신약 후보물질의 임상평가가 본격 궤도에 오를 전망이다.
특히 알츠하이머병을 비롯한 다양한 질환들과 연결고리를 가지는 'NO-sGC-cGMP (nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cyclic guanosine monophosphate)' 신호전달 경로를 조절하는 해당 후보물질의 경우, 투약 순응도가 높은 경구용 치료제로 개발이 진행된다는 데 귀추가 주목된다.
최근 관련 업계에 따르면, 희귀질환 치료제 전문개발사인 싸이클러리온 테라퓨틱스(Cyclerion Therapeutics)가 심혈관질환 위험인자를 가진 알츠하이머병 환자를 대상으로 질병조절 목적의 신약 후보물질 'CY6463(실험물질명)'의 2a상임상(NCT04798989) 연구에 돌입한 것으로 나타났다.
싸이클러리온은 CY6463의 기반이 되는 차세대 수용성 구아닐산 고리화효소(soluble Guanylate Cyclase, 이하 sGC) 자극제 개발과 함께 혈관 리모델링(vascular remodeling)에 중점적 역할을 담당할 것으로 기대를 모으는 NO-cGMP 경로를 파악하는 데 집중해오고 있다.
회사 측은 공시를 통해 "경구용 표적약 CY6463이 해당 환자군에 인지적 혜택을 제공할 가능성이 크다고 믿는다"면서 "인구 고령화로 인한 알츠하이머병의 진단율이 크게 증가함에 따라 신규 치료제들의 수요는 계속해서 확대될 것"이라고 밝혔다.
이번 2a상임상을 살펴보면, 심혈관에 병리적 문제점이 발견된 65세 이상의 알츠하이머병 환자 약 30명이 모집될 예정이다. 이들은 PET 영상이나 뇌척수액(CSF) 검사상 질병 바이오마커를 통해 알츠하이머병을 진단받고, 최소 2개 이상의 심혈관 위험인자를 보유한 경우가 해당됐다.
또한 환자들은 MRI 영상검사를 통해 뇌의 피질하 영역에서 경도~중등도의 소혈관 질환 징후가 확인돼야 임상참여가 가능하도록 설계됐다. 임상참가자들은 평가기간인 약 3개월간 매일 1회 경구용 CY6463 또는 위약을 무작위로 투약하게 된다.
주요 평가지표는 CY6463의 안전성을 비롯한 내약성, 약동학적 평가로 잡혔으며, 알츠하이머 바이오마커 및 인지 수행능 개선에 따른 다양한 지표들을 비교 분석할 예정이다.
싸이클러리온은 "해당 임상은 현재 미국의 4개 의료기관에서 환자모집을 진행 중"이라며 "CY6463의 임상적 혜택에 대한 평가가 중점적으로 이뤄질 계획"이라고 설명했다.
#sGC 자극 통한 NO-cGMP 경로 증폭 핵심…"비임상서 인지 기억력 향상 및 혈류 증가 확인"
통상 알츠하이머병을 진단받은 인원의 절반 이상이 혈관성 치매 징후를 동반하는 것으로 조사된다. 문제는 이러한 환자들의 경우 질병의 진행이 빠르고 중증도가 높다는 대목.
싸이클러리온은 알츠하이머병 환자 가운데서도 혈관성 치매를 가진 환자들에 CY6463의 잠재적 혜택을 기대하는 모양새다. CY6463은 이전에 'IW-6463'이라는 다른 실험물질명으로 불리기도 했다.
CY6463의 작용기전은 이렇게 정리된다. 해당 후보물질은 혈관 이완에 관여하는 산화질소(NO) 생성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 sGC를 자극하게 된다. sGC 자극을 통해 체내 NO 수치를 높이고 결과적으로 cGMP의 신호전달 과정을 증폭시키는 메커니즘을 가지는 셈이다.
여기서 관전 포인트는 알츠하이머를 비롯한 다양한 질환 발생에 연관성을 보이는 NO-sGC-cGMP 신호전달 경로의 명확한 규명에 있다. 해당 경로가 질환 발생병리에 있어 보다 중추적인 영향력을 행사할 것이라는 게 회사 측의 예상이다.
이와 관련해 앞서 시행된 비임상 결과에 따르면, sGC를 자극할 경우 노화가 진행된 동물의 인지 기억력 향상 및 혈류 증가 등 중추신경계 전반에 걸친 혜택이 유도되는 것으로 관찰됐다. 더불어 실험실에서 배양한 세포에서도 신경염증지표를 낮추고 세포의 에너지 생산 능력을 증가시키는 것으로 보고된 것.
싸이클러리온은 "혈관 병리를 동반한 알츠하이머병 모델에서 확인된 비임상 결과지를 주목할 만 하다"면서 "기존 치료제들이 뇌 및 척수 등 중추신경계(CNS) 외부 경로를 표적으로 잡았다면 CY6463은 뇌혈관장벽을 통과해 중추신경계에 직접 작용한다는 것"이라고 강조했다.
그러면서 "건강한 고령 인원을 대상으로 한 1상임상에서도 CY6463의 안전성과 내약성은 우수한 것으로 확인됐다"며 "노화에 따른 인지저하 및 퇴행성 신경질환과 관련한 바이오마커 지표에서도 의미있는 개선을 이끌어냈다"고 덧붙였다.
