아밀로이드·타우 표적 항체약 병용 시너지 낼까?
아밀로이드·타우 표적 항체약 병용 시너지 낼까?
  • 원종혁 기자
  • 승인 2022.02.04 17:09
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Tau NexGen 연구 임상참가자 투약 시작 "항체약 병용 중점 평가" 

알츠하이머 표적 치료제의 실효성 논란이 끊이질 않는 가운데 핵심 병인으로 평가받는 '타우' 및 '베타 아밀로이드' 단백을 동시 타깃하는 항체약 병용카드가 담금질에 들어간다.

글로벌 임상평가에 돌입하는 파이프라인은 타우 표적 후보물질 'E2814(실험물질명)' 및 베타 아밀로이드 표적 신약 '레카네맙(lecanemab)'으로 모두 에자이제약이 개발 중인 표적 항체 치료제들이다.

관련 업계에 따르면, 최근 에자이제약은 조기 발병한 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행 중인 2/3상임상 'Tau NexGen 연구'에 환자 투약을 본격 시작한 것으로 나타났다.

현재 미국식품의약국(FDA)에 신약 신청절차를 밟고 있는 레카네맙이 이용되는 해당 임상의 경우, 타우 및 베타 아밀로이드 표적 신약 후보물질의 병용연구격으로 평가된다. 글로벌 연구자 모임인 '유전적 우성 알츠하이머 네트워크 임상(Dominantly Inherited Alzheimer Network Trial Unit, 이하 DIAN-TU)' 그룹의 주도 아래 'DIAN-TU001 (NCT01760005)'이라는 연구명으로도 등록을 끝마쳤다.

DIAN-TU 연구그룹은 "임상에는 신경퇴행과 관련해 30세~60세까지의 환자들을 대상으로 뇌 전체에 독성 덩어리로 축적되는 타우 및 베타 아밀로이드 단백 표적 항체약들을 저울질할 예정"이라면서 "이번 연구에는 평가 대상약물로 베타 아밀로이드 표적 후보물질인 레카네맙과 타우약 E2814를 중점적으로 사용할 계획"이라고 미국 워싱턴의과대학 웹페이지를 통해 입장을 밝혔다. 

해당 연구를 살펴보면, 유전적으로 알츠하이머 인자를 보유한 환자(dominantly inherited Alzheimer’s disease, 이하 DIAD)들이 주요 평가 대상으로 잡혔다.

다시 말해 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌신경질환을 유발할 수 있는 유전자 돌연변이를 가진 환자에서 에자이가 개발 중인 타우 표적 항체약 E2814와 베타 아밀로이드 표적약 레카네맙 이중요법의 안전성 및 내약성, 질병 바이오마커 개선 여부, 인지 개선 혜택을 파악하는 것이 골자다.
 
아직 공식적인 경로를 통해 임상의 세부 계획까지는 업데이트되지 않았으나, 굵직한 밑그림만큼은 그려졌다. 연구팀에 의하면 모든 임상참여자에 베타 아밀로이드 표적 계열 레카네맙을 투약한 이후 각각 절반에 E2814 또는 위약을 투약하게 된다.

투약방법은 참가자들의 증상발현 여부에 따라 차등을 뒀다. 증상을 경험한 환자들에는 E2814 또는 위약을 받기 전 6개월간 레카네맙 치료를 먼저 진행하게 된다. 또 무증상 참가자의 경우는 레카네맙이 투약되기 전 1년동안 E2814 또는 위약 치료를 시행할 예정이다. 

DIAN-TU는 "연구는 3개의 치료군으로 설계됐다. 핵심은 레카네맙과 E2814의 혜택을 동시에 평가하는 한편 타우 응집을 억제하거나 생성을 감소시키는 타우 표적 치료제의 가능성도 검증하는 것"이라면서 "뇌에 아밀로이드반 제거가 항타우 항체의 효능을 개선할 수 있는지 여부 등을 저울질할 계획"이라고 설명했다.

1차 평가변수는 유증상 환자(symptomatic patients)의 뇌에 타우 축적이 지연되는지 여부로 설정됐다. 2차 평가변수는 무증상 환자(presymptomatic patients)의 뇌척수액(CSF)에서 인산화된 타우-217(phosphorylated tau 217) 수치 변화를 알아본다.

이후 1차 및 2차 평가변수를 모두 충족할 경우, 향후 2년간 해당 병용요법이 조기 발병 알츠하이머병 환자의 인지 기능 저하와 타우 축적에 추가적인 개선 혜택을 보이는지를 평가하게 된다.

#에자이 "아밀로이드반 침착, 타우 엉킴 현상에 선행…병용 혜택 평가 주목"

DIAN-TU 연구그룹은 다국적제약기업 및 알츠하이머 학술기관들과의 공조를 통해 다양한 표적 치료제들의 임상평가를 진행해오고 있다. 

지난 2012년말 미국 및 호주, 캐나다, 유럽, 남미, 영국 등에서 DIAD 환자들을 대상으로 로슈와 제넨텍이 개발 중인 '간테네루맙(gantenerumab)'을 비롯한 릴리의 '솔라네주맙(solanezumab)' 등의 중간임상 평가를 수행한 바 있다.

이후 에자이제약과 영국 런던대학교가 공동개발한 타우 표적약 E2814에 병용 선택지로 레카네맙을 선택했다. 레카네맙은 스웨덴 바이오테크 바이오아크틱(BioArctic)이 개발한 알츠하이머병 신약후보물질로, 지금으로부터 10년 전 일본계 글로벌 빅파마인 에자이제약이 독점 라이선스 계약을 체결했다.

여기서 관전 포인트는 레카네맙의 신약 신청 속도다. 알츠하이머병 최초 표적치료제인 '아두헬름(성분명 아두카누맙)'을 공동개발한 바이오젠과 에자이제약은 작년 9월 레카네맙의 신약신청에도 시동을 걸었다. 미국FDA에 생물의약품허가신청(Biologics License Application, 이하 BLA)을 제출한 직후 올해초 신속심사(fast track status) 지정을 받은 것.

에자이제약은 이번 임상과 관련해 "통상 알츠하이머병에서 아밀로이드반의 침착은 타우 엉킴보다 먼저 선행되기 때문에 이를 반영한 연구 디자인이 중요하다"며 "아밀로이드를 표적으로 하는 약물을 함께 사용해 E2814 후보물질의 영향력을 평가하는 중요한 기회가 될 것"이라고 밝혔다.

이어 "무증상 참가자의 경우는 레카네맙이 투약되기 전 1년간에 걸쳐 E2814 또는 위약 치료를 시행하게 되는데 이러한 치료전략을 통해 E2814 단독요법의 효과도 가늠할 수 있을 것"이라고 설명했다.

워싱턴대학 Randall J. Bateman 교수(DIAN-TU 총괄책임자)는 입장문을 통해 "뇌에 아밀로이드반의 형성을 제거하면 생물학적으로 베타 아밀로이드 및 타우 단백에도 보다 강력한 혜택이 있을 수 있다는 증거들이 늘고 있다"면서 "알츠하이머병의 병리적 관점에서 베타 아밀로이드반과 타우 엉킴을 동시에 표적하는 병용 방안이 가장 높은 성공 확률을 보일 것으로 믿는 상황"이라고 덧붙였다.


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